Manolis Kefalogiannis urodził się na Krecie w 1959 roku. Studiował ekonomię i politykę na Uniwersytecie Ateńskim. Uzyskał tytuły magisterskie na University of Reading i London School of Economics w zakresie integracji europejskiej, europejskich studiów strategicznych i europejskiej historii politycznej. Był posłem do greckiego parlamentu reprezentującym partię Nea Dimokratia od 1990 r., kiedy to po raz pierwszy został wybrany w Irakleio. Opuścił swoje stanowisko w maju 2014 r., aby wystartować w wyborach europejskich. Jako poseł opracował teksty decyzji greckiego parlamentu w sprawie traktatu z Maastricht i jego przeglądu. Był członkiem Komisji Spraw Europejskich greckiego parlamentu. Reprezentował Grecję w Zgromadzeniu Parlamentarnym Rady Europy i Zgromadzeniu Parlamentarnym NATO w latach 2007-2014. Pełnił funkcję ministra gospodarki morskiej Grecji od marca 2004 r. do września 2007 r. i był sekretarzem komitetu politycznego Nea Dimokratia (sierpień 2012-lipiec 2013). Poseł do Parlamentu Europejskiego od 2014 roku.