Manolis Kefalogiannis se narodil v roce 1959 na Krétě. Vystudoval ekonomii a politiku na Athénské univerzitě. Získal magisterské tituly na University of Reading a London School of Economics v oborech evropská integrace, evropská strategická studia a evropské politické dějiny. Od roku 1990, kdy byl poprvé zvolen v Irakleiu, byl poslancem řeckého parlamentu za stranu Nea Dimokratia. Svou funkci opustil v květnu 2014, aby mohl kandidovat v evropských volbách. Jako poslanec vypracoval texty rozhodnutí řeckého parlamentu o Maastrichtské smlouvě a revizi Maastrichtské smlouvy. Byl členem Výboru pro evropské záležitosti řeckého parlamentu. V letech 2007-2014 zastupoval Řecko v Parlamentním shromáždění Rady Evropy a v Parlamentním shromáždění NATO. Od března 2004 do září 2007 zastával funkci řeckého ministra pro námořní záležitosti a byl tajemníkem politického výboru strany Nea Dimokratia (srpen 2012-červenec 2013). Od roku 2014 je poslancem Evropského parlamentu.