Манолис Кефалогианис е роден в Крит през 1959 г. Учи икономика и политика в Атинския университет. Получава магистърски степени от Университета в Рединг и Лондонското училище по икономика по европейска интеграция, европейски стратегически изследвания и европейска политическа история. Член е на гръцкия парламент от партията "Неа Димократия" от 1990 г., когато е избран за първи път в Иракли. Напуска поста си през май 2014 г., за да участва в европейските избори. Като депутат изготвя текстовете на Решението на гръцкия парламент относно Договора от Маастрихт и Прегледа на Договора от Маастрихт. Бил е член на Комисията по европейски въпроси на гръцкия парламент. Представлява Гърция в Парламентарната асамблея на Съвета на Европа и Парламентарната асамблея на НАТО в периода 2007-2014 г. От март 2004 г. до септември 2007 г. е министър по морските въпроси на Гърция, а от август 2012 г. до юли 2013 г. е секретар на Политическия комитет на "Неа Димократия". Член на ЕП от 2014 г.