Manolis Kefalogiannis syntyi Kreetalla vuonna 1959. Hän opiskeli taloustiedettä ja politiikkaa Ateenan yliopistossa. Hän suoritti maisterintutkinnot Readingin yliopistossa ja London School of Economicsissa Euroopan yhdentymisestä, Euroopan strategisista tutkimuksista ja Euroopan poliittisesta historiasta. Hän oli Kreikan parlamentin jäsen Nea Dimokratia -puolueen edustajana vuodesta 1990 lähtien, jolloin hänet valittiin ensimmäisen kerran Irakleiossa. Hän jätti tehtävänsä toukokuussa 2014 voidakseen asettua ehdolle Euroopan parlamentin vaaleissa. Kansanedustajana hän laati tekstit Kreikan parlamentin päätökselle Maastrichtin sopimuksesta ja Maastrichtin sopimuksen uudelleentarkastelulle. Hän oli Kreikan parlamentin Eurooppa-asioiden valiokunnan jäsen. Hän edusti Kreikkaa Euroopan neuvoston parlamentaarisessa yleiskokouksessa ja Naton parlamentaarisessa yleiskokouksessa vuosina 2007-2014. Hän toimi Kreikan meriasioista vastaavana ministerinä maaliskuusta 2004 syyskuuhun 2007 ja Nea Dimokratian poliittisen komitean sihteerinä (elokuu 2012-heinäkuu 2013). Euroopan parlamentin jäsen vuodesta 2014.