Manolis Kefalogiannis sündis Kreetal 1959. aastal. Ta õppis Ateena Ülikoolis majandust ja poliitikat. Ta omandas magistrikraadi Readingi ülikoolis ja London School of Economics'is Euroopa integratsiooni, Euroopa strateegiliste uuringute ja Euroopa poliitilise ajaloo alal. Ta oli Kreeka parlamendi liige, esindades Nea Dimokratia erakonda alates 1990. aastast, mil ta esimest korda valiti Irakleios. Ta lahkus oma ametikohalt 2014. aasta mais, et kandideerida Euroopa Parlamendi valimistel. Parlamendiliikmena koostas ta Kreeka parlamendi Maastrichti lepingut käsitleva otsuse ja Maastrichti lepingu läbivaatamise teksti. Ta oli Kreeka parlamendi Euroopa asjade komisjoni liige. Ta esindas Kreekat Euroopa Nõukogu Parlamentaarses Assamblees ja NATO Parlamentaarses Assamblees aastatel 2007-2014. Ta oli Kreeka merendusminister märtsist 2004 kuni septembrini 2007 ja Nea Dimokratia poliitilise komisjoni sekretär (august 2012 - juuli 2013). Euroopa Parlamendi liige alates 2014.