Manfred Weber blev født i Niederhatzkofen (Bayern) i 1972 som den anden af tre brødre. Efter at have forladt gymnasiet i 1990 aftjente han sin værnepligt i Neuburg an der Donau. Manfred blev uddannet i fysisk ingeniørvidenskab fra Münchens University of Applied Sciences i 1996 og blev gift i 2002. Efter sin eksamen i fysisk ingeniørvidenskab arbejdede han som selvstændig ingeniør, før han startede to virksomheder. Manfred Weber begyndte at prøve kræfter med politik allerede som 16-årig og blev medlem af Junge Union og Christian Social Union (CSU ) i 1989. Fra 2003 til 2007 ledede han Junge Union Bayern som regionsformand. I en alder af 29 år blev Manfred Weber det yngste medlem af den bayerske delstatsparlament i 2002, og han trådte tilbage i 2004, da han blev valgt til medlem af Europa-Parlamentet. Han har været medlem af CSU-partiets formandskab siden 2009 og næstformand for CSU-partiet siden 2015. Han var også formand for udvalget for CSU's fremtid fra 2009 til 2015 og var også formand for CSU-partiet i sit hjemdistrikt, Niederbayern, fra 2008 til 2016. Udover sine professionelle og politiske aktiviteter har Manfred Weber været medlem af centralkomiteen for katolikker i Tyskland siden november 2016 og er også medlem af den regionale komité for katolikker i Bayern. Han blev valgt til Europa-Parlamentet i 2004 og har siden siddet i Udvalget om Konstitutionelle Anliggender, Udvalget om Borgernes Rettigheder og Retlige og Indre Anliggender og Udvalget om Regionaludvikling. I 2008 forhandlede han som ordfører Europa-Parlamentets direktiv om fælles standarder og procedurer i medlemsstaterne for tilbagesendelse af tredjelandsstatsborgere med ulovligt ophold - det første direktiv om indre anliggender, der blev vedtaget gennem den almindelige lovgivningsprocedure. Fra 2006 til 2009 var Manfred Weber talsmand for indre anliggender for EPP-ED-gruppen, som EPP-gruppen hed på det tidspunkt. Han har været medlem af EPP-Gruppens præsidium siden 2006 og blev valgt til næstformand for EPP-Gruppen efter valget til Europa-Parlamentet i 2009, inden han blev formand i 2014.