Manfred Weber syntyi Niederhatzkofenissa (Baijeri) vuonna 1972, toisena kolmesta veljeksestä. Valmistuttuaan lukiosta vuonna 1990 hän suoritti asepalveluksensa Neuburg an der Donaussa. Manfred valmistui fysiikan insinööriksi Münchenin ammattikorkeakoulusta vuonna 1996 ja meni naimisiin vuonna 2002. Fysikaalisen insinöörin tutkinnon suorittamisen jälkeen hän työskenteli itsenäisenä insinöörinä ennen kuin perusti kaksi yritystä. Manfred Weber alkoi kokeilla poliittisia vesiä jo 16-vuotiaana ja liittyi vuonna 1989 Junge Unionin ja Kristillis-sosiaalisen unionin (CSU ) jäseneksi. Vuosina 2003-2007 hän johti Baijerin Junge Unionia alueellisena puheenjohtajana. Manfred Weberistä tuli 29-vuotiaana Baijerin osavaltion parlamentin nuorin jäsen vuonna 2002. Hän erosi vuonna 2004, kun hänet valittiin Euroopan parlamentin jäseneksi. Hän on ollut CSU-puolueen puheenjohtajiston jäsen vuodesta 2009 ja CSU-puolueen varapuheenjohtaja vuodesta 2015. Hän toimi myös CSU:n tulevaisuusvaliokunnan puheenjohtajana vuosina 2009-2015 ja johti CSU:n puoluetta myös kotiseutupiirissään Niederbayernissa vuosina 2008-2016. Ammatillisen ja poliittisen toimintansa lisäksi Manfred Weber on ollut Saksan katolilaisten keskuskomitean jäsen marraskuusta 2016 lähtien ja on myös Baijerin katolilaisten aluekomitean jäsen. Hänet valittiin Euroopan parlamenttiin vuonna 2004, ja siitä lähtien hän on istunut perustuslakivaliokunnassa, kansalaisvapauksien sekä oikeus- ja sisäasioiden valiokunnassa ja aluekehitysvaliokunnassa. Vuonna 2008 hän neuvotteli esittelijänä Euroopan parlamentin direktiivistä jäsenvaltioissa sovellettavista yhteisistä vaatimuksista ja menettelyistä laittomasti maassa oleskelevien kolmansien maiden kansalaisten palauttamiseksi - ensimmäisestä tavallista lainsäätämisjärjestystä noudattaen annetusta sisäasioiden direktiivistä. Vuosina 2006-2009 Manfred Weber oli PPE-DE-ryhmän, kuten EPP-ryhmää tuolloin kutsuttiin, sisäasioiden tiedottaja. Hän on ollut EPP-ryhmän työvaliokunnan jäsen vuodesta 2006, ja hänet valittiin EPP-ryhmän varapuheenjohtajaksi vuoden 2009 Euroopan parlamentin vaalien jälkeen ennen kuin hänestä tuli puheenjohtaja vuonna 2014.